UniversidaddeCádiz

Este trabajo, en fase preclínica, ha sido publicado por ‘Nature Communications’. Abre el camino para el uso de mitramicina A, un agente utilizado en quimioterapia en pacientes con alteraciones en sus canales de potasio que deriva en una importante degeneración neuronal

Investigadores de la Universidad de Cádiz, pertenecientes al grupo de Neurodegeneración y Neurorreparación, que dirige el catedrático Bernardo Moreno, han descrito una nueva vía molecular que podría ser clave para el desarrollo de una novedosa estrategia terapéutica que prolongue la vida de enfermos de Esclerosis Lateral Amiotrófica (ELA).

Este hallazgo, publicado en la prestigiosa revista Nature Communications, es fruto del trabajo de más de 12 años llevado a cabo desde este grupo multidisciplinar de investigadores, que han tomado como punto de partida el factor del transcripción SP1, una proteína que controla la expresión de P11 (otra proteína), que, a su vez, se une a los canales de potasio e impide que éste se exprese en la membrana plasmática. Es decir, “hemos demostrado que SP1 provoca un aumento en los niveles de P11, lo que dificulta que este canal de potasio se inserte en la membrana. La disminución de la cantidad de canal de potasio en membrana provoca a su vez que la célula se encuentre en un estado de hiperexcitabilidad. Este aumento en la excitabilidad hace que la célula sea más sensible a la muerte por un mecanismo denominado excitotoxicidad, que ocurre en multitud de enfermedades neurodegenerativas, entre ellas la ELA”, como explica el profesor Moreno. Teniendo en cuenta este recorrido lleno de causas y efectos, desde la UCA, utilizando modelos celulares y animales de la enfermedad, “nos planteamos la hipótesis de que si inhibimos de alguna forma este proceso, podremos retrasar la muerte de las neuronas motoras y, por tanto, alargar la esperanza de vida de estos modelos de ELA”.

Así, desde los laboratorios donde trabaja el equipo del doctor Bernardo Moreno “usamos la tecnología del ARN interferente para reducir los niveles de SP1 y P11 específicamente y, fue una observación bastante apasionante y prometedora, comprobar que las neuronas motoras murieron más tarde, lo que conllevó a la prolongación de la vida de los animales modelo de ELA”. Esta validación preclínica ha llevado a los investigadores a plantear una estrategia terapéutica que podría ser aplicada a pacientes humanos.

“Hablamos de una nueva estrategia terapéutica que, si consigue ser financiada y probada en ensayos clínicos, podría alargar la vida a los enfermos de ELA. Tenemos serias sospechas de que estos hallazgos realizados en modelos preclínicos podrían ser de aplicación en pacientes reales, pero no sólo para la ELA sino para otras patologías del sistema nervioso que se caractericen por presentar fenómenos de hiperexcitabilidad o excitotoxicidad neuronal, como, por ejemplo, Alzheimer, Parkinson, Huntington, ictus, traumatismos, etc.”, como sentencia el catedrático de la UCA en el departamento de Biomedicina, Biotecnología y Salud Pública.

Mitramicina A: inhibidor del factor de transcripción SP1

 Además de ello, la prolongación de la vida de estos modelos de ELA ha sido posible gracias al uso de ARN interferentes, un tipo de molécula que tiene una aplicación clínica muy limitada hasta el momento, por lo que “su uso no es muy realista para un tratamiento dirigido a pacientes”. No obstante, los investigadores de la Universidad de Cádiz buscaron alternativas en la bibliografía con más valor traslacional y “encontramos un agente quimioterapéutico, que se utiliza actualmente y que, por lo tanto, está aprobado por la FDA (Food and Drug Administration: Administración de Medicamentos y Alimentos), que se llama mitramicina A”. Este fármaco inhibe al factor de transcripción SP1. Por ello, “cuando nosotros utilizamos en nuestros modelos la mitramicina observamos con entusiasmo que se reducía la expresión de P11 y aumentaba la expresión del canal de potasio en la membrana, es decir, justo el efecto opuesto a lo que acontece durante la etapa neurodegenerativa, aumento en la expresión de P11”. Así las cosas, desde la UCA se plantearon que “esto podría ser una prometedora estrategia neuroprotectora porque estábamos consiguiendo mediante un tratamiento farmacológico justo lo opuesto a lo que sucede en el proceso patológico de neurodegeneración”. Este medicamento fue aplicado a los animales por vía oral, es decir, en el agua que bebían (así, la concentración del fármaco que se alcanza en el organismo es menor que la que se logra por vía intravenosa, como cuando se aplica en quimioterapia, y por consiguiente posee menos efectos secundarios), y comprobaron que las neuronas motoras murieron más tarde y los animales vivieron más tiempo.

“¿Eso qué quiere decir? Que hemos identificado un fármaco aprobado por la FDA para su uso en humanos, que puede ser probado directamente en pacientes con ELA, para determinar si es neuroprotector o no. La mitramicina A, en estudios paralelos con riluzol (principal tratamiento indicado para la ELA), obtuvo efectos beneficiosos similares a éste. Pero no sólo eso, la mitramicina A era efectiva a una dosis mil veces menor que el riluzol en ratones. Esto extrapolado a un tratamiento aplicado a pacientes, si llegara el caso, podría reducir unas 40 veces el coste del tratamiento”. Pero a pesar de ello, el doctor Bernardo Moreno recalca que “primero hay que corroborar todo esto en ensayos clínicos y contrastar que este fármaco, al menos, es igual de efectivo que el riluzol o puede incluso poseer un afecto beneficioso aditivo”. Pero para que todo esto pueda llevarse a cabo “es absolutamente necesario contar con apoyos económicos que nos permitan llevar a buen puerto esta investigación. Llevamos tres años de retraso en estos momentos porque en la anterior convocatoria para financiar la investigación y la innovación biomédica y en ciencias de la salud, en el último momento, se nos privó de la financiación aun cuando el proyecto estaba pre-concedido. Ahora mismo, nos encontramos a la espera de una nueva resolución donde hemos presentado un nuevo proyecto que tiene varias patas, entre ellas la validación de la mitramicina A como potencial agente neuroprotector en pacientes y la identificación de biomarcadores para enfermedades neurodegenerativas como el ELA”, concluye el profesor Bernardo Moreno.

 La investigación ha sido publicada en una de las mejores revistas internacionales en ciencias multidisciplinares, lo que apoya el amplio espectro de la relevancia y aplicabilidad de los hallazgos. En la revista Nature Communications, realizado íntegramente en la Universidad de Cádiz, firmado por los investigadores Victoria García-Morales, Guillermo Rodríguez-Bey, Laura Gómez-Pérez, Germán Domínguez-Vías, como co-primeros autores, y por David González-Forero, Federico Portillo, Antonio Campos-Caro, Ángela Gento-Caro, Noura Issaoui, Rosa M. Soler, Ana Garcera y Bernardo Moreno-López.

Referencia Bibliográfica: Victoria García-Morales, Guillermo Rodríguez-Bey, Laura Gómez-Pérez, Germán Domínguez-Vías, David González-Forero, Federico Portillo, Antonio Campos-Caro, Ángela Gento-Caro, Noura Issaoui, Rosa M. Soler, Ana Garcera y  Bernardo Moreno-López (2019) ‘SP1-regulated expression of P11 contributes to motor neuron degeneration by membrane insertion of TASK1’. Nature Communications. https://doi.org/10.1038/s41467-019-11637-4